Nella Classe E sono installati numerosi sistemi di sicurezza che interagiscono per prevenire gli incidenti. Se tuttavia dovesse verificarsi un impatto, entrano in funzione svariate misure volte a proteggere sia gli occupanti del veicolo che gli altri utenti del traffico. Alla protezione degli occupanti provvedono, oltre alla cellula di sicurezza ad alta resistenza, anche gli airbag frontali di serie con attivazione a due stadi a seconda della gravità dell'impatto. Inoltre, a bordo del veicolo sono installati sidebag anteriori e windowbag, come pure un kneebag sul lato guida che può ridurre le sollecitazioni sul conducente durante una collisione.

A ciò si aggiungono i poggiatesta attivi NECK-PRO per i sedili anteriori. In caso di tamponamento, a partire da una determinata soglia di impatto, apposite molle precaricate spostano i poggiatesta di circa 56 millimetri in avanti e di 23 millimetri verso l’alto, nell’arco di pochi secondi. In questo modo si possono ridurre sensibilmente i rischi del cosiddetto “colpo di frusta”.

Il cofano motore attivo di serie appartiene al segmento della compatibilità e contribuisce a ridurre i rischi di lesioni di pedoni o ciclisti: in caso di impatto, un sistema di molle solleva di 5 centimetri la parte posteriore del cofano motore. In questo modo è possibile aumentare le dimensioni dello spazio di deformazione, per assorbire meglio l'energia d'urto e soprattutto contribuire ad evitare gravi lesioni alla testa.