I modelli a 4 cilindri E 200 CGI BlueEFFICIENCY, E 200 CDI BlueEFFICIENCY, E 220 CDI BlueEFFICIENCY ed E 250 CDI BlueEFFICIENCY sono equipaggiati di serie con un cambio manuale a 6 marce. I brevi percorsi di innesto e l’armonizzazione ottimale tra potenza del motore, rapporti del cambio e trasmissione al ponte offrono i presupposti ottimali per una guida sportiva e al tempo stesso economica. In più, un indicatore sul quadro strumenti aiuta a mantenere uno stile di guida particolarmente attento ai consumi.

Per i modelli a 4 cilindri è disponibile a richiesta (di serie sulla E 250 CGI BlueEFFICIENCY) un cambio automatico a 5 marce a regolazione elettronica. I suoi due programmi, permettono una guida sportiva e attenta ai consumi. All’occorrenza, il guidatore può comunque intervenire e cambiare le marce manualmente.

I modelli a 6 e 8 cilindri sono equipaggiati di serie con il cambio automatico a 7 marce 7G-TRONIC e con il selettore DIRECT SELECT sul volante. Le sette marce avanti del cambio 7G-TRONIC consentono una graduazione più ampia tra il rapporto di trasmissione più basso e quello più elevato, e quindi salti marcia più ridotti. Questo sistema di trasmissione garantisce un regime sempre ottimale, bassi consumi e processi di innesto quasi impercettibili. Per assicurare una ripresa più brillante, il cambio 7G-TRONIC può scalare diverse marce contemporaneamente.

Con i comandi del cambio di serie DIRECT SELECT inclusi nel pacchetto sportivo e nella modalità M è possibile influire manualmente sui processi di innesto, senza togliere le mani dal volante. Grazie all'alloggiamento della leva del cambio sul volante si ricava anche ulteriore spazio di stivaggio sotto la consolle centrale, in quanto la cuffia del cambio viene a mancare.